药物剂量可能与特异质性DILI相关
药物剂量可能与特异质性DILI相关
颠覆传统观念,有待进一步证实
特异质性药物性肝损害(DILI)的发病机制目前还不是很清楚,但通常认为,其发病是不可预测的,而且与用药剂量无关。但有人指出,大多数因肝毒性而撤出市场或者是受到黑匣子警告的药物,其处方的剂量都要大于50 mg/d,这提示可能存在着某种剂量关系。最近,美国埃默里大学医学院学者拉默特等研究发现,口服药物每日剂量与特异质性DILI之间存在相关性。该研究发表于《肝脏病学》(Hepatology 2008, 47: 2003)。根据资料来源的不同,研究分为2个部分。
第一部分 来自美国的资料
研究者利用2个大型药物数据库,分析了美国境内常用处方药的每日剂量与所报告的肝脏不良事件发生频率之间的关系。结果显示,口服药物的每日剂量与肝衰竭(P=0.009)、肝移植(P<0.001)以及因DILI导致的死亡(P=0.004)之间存在显著相关性,但与丙氨酸氨基转移酶(ALT)>3倍正常上限(P=0.10)或者黄疸(P=0.16)之间不存在相关性。
第二部分 来自瑞典的资料
研究者对1970-2004年间报告至瑞典药物不良反应咨询委员会的严重DILI病例进行了分析,并根据给药方案,将其分为药物剂量≤10 mg/d组、(11~49)mg/d组和≥50 mg/d组。结果显示,在全部598份病例资料中,有9%属于<10 mg/d组,14.2%属于(11~49)mg/d组,77%属于≥50 mg/d组。而且,在每日剂量与DILI不良预后(死亡或进行肝移植)之间存在显著相关性(上述3组中预后差的比例分别为2%、9.4%和13.2%,P=0.03)。
在药物毒性的各种表现中,最令人困惑的就是特异质问题,即极少数人对药物毒性易感的遗传和非遗传因素的组合。特异质性药物性肝损害(DILI)较少见,但是其一旦发生,却会带来严重的后果。在美国,它是引起急性肝功能衰竭最常见的原因之一,同时也是美国食品药品管理局(FDA)拒绝某种药物上市或将其撤出市场的最常见原因。
■点评
美国食品与药品管理局药品评价与研究中心 西尼尔 博士
传统观念认为,特异质性DILI与药物剂量无关,拉默特等对此提出了挑战。这篇研究是以加拿大学者于特雷西特的观察结果为基础的。早在1999年,于特雷西特就发现,每日剂量≤10 mg的药物很少与特异质性药物反应的高发生率相关,他推测,药物在小剂量情况下,不会发生特异质性药物反应,因为其形成的活性代谢产物的数量很有限。
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