药物性肝病的病因
(一)发病原因
能引起不同程度肝损害的药物有数百种,其中以作用于中枢神经系统的药物如氯丙嗪、安定等,化学疗法药物如磺胺类、异烟肼、利福平、对氨基水杨酸等,抗生素如四环素、红霉素等,解热镇痛药如吲哚美辛、保泰松、对乙酰氨基酚、水杨酸类等,抗癌药如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶等较为常见;其他如睾酮类,雌激素类,某些黄体酮避孕药,口服降糖剂甲苯磺丁脲等,抗甲状腺药,以及某些中药如黄药子、苍耳子等也可造成药物性肝损害。
(二)发病机制
药物对肝脏的损害可分为两大类:
1.药物对肝脏的中毒性损害 此类与剂量呈正相关,潜伏期短,可直接造成肝细胞损害,导致肝细胞坏死。
2.对药物的过敏反应引起的肝损害 某些药物可引起速发型或迟发型过敏反应,其过敏性肝损害又可分为“淤胆型”肝炎和“肝炎型”肝炎,其对肝脏损害的程度与摄入药量无关,潜伏期多数较长或不定,事前不能预测。此类有遗传倾向,可能由于遗传性酶缺陷的结果。
有关肝损害的机制概述如下:
(1)某些药物损害肝细胞的亚微结构如内质网、线粒体和溶酶体等细胞器。由于粗面内质网及线粒体的损伤,导致脂肪代谢障碍,造成肝脂肪性变及由于肝细胞膜、线粒体及溶酶体的损伤导致肝细胞坏死。
(2)药物的毒性代谢产物与肝细胞的大分子结合造成肝细胞坏死:如异烟肼在体内经过乙酰化后,分解成异烟酸和乙酰肼,后者与肝细胞内大分子共价结合造成肝细胞坏死。苯巴比妥、利福平等药酶诱导剂使乙酰肼产生增多,从而增加异烟肼对肝脏的毒性。使用药酶抑制药(如对氨基水杨酸)时,则药物性肝病的发生率降低。
(3)在分子水平上干扰肝脏代谢,如甲睾类同化激素、雌性激素等可造成肝内淤胆。
(4)药物作为半抗原,造成过敏反应。药物或其代谢物在体内与肝特异蛋白质结合成为抗原,使人体产生抗体,引起过敏反应,造成肝细胞损害;如有大量免疫复合物在肝组织内沉着,可造成重症肝炎。例如红霉素诱发的过敏反应,可发生“淤胆型”肝炎。
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